Анаприлин

Всасывание

Быстро и достаточно полно (90%) всасывается при приеме внутрь из желудочно-кишечного тракта и относительно быстро выводится из организма. Биодоступность после приема внутрь составляет 30-40% (эффект "первичного прохождения" через печень, микросомальное окисление), при длительном применении - увеличивается (образуются метаболиты, ингибирующие ферменты печени), величина биодоступности зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока.

Биодоступность увеличивается на 50% при приеме пищевых продуктов богатых белком. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,5 ч после приема внутрь.

Пропранолол является субстратом Р-гликопротеина. Показано, что Р-гликопротеин не оказывает воздействия на метаболизм пропранолола в обычном терапевтическом диапазоне доз.

Распределение

Связь с белками плазмы крови (альбумином и альфа 1 кислым гликопротеином) - 90-95%. Объем распределения - 3-5 л/кг.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, а также в грудное молоко.

Метаболизм

Пропранолол интенсивно метаболизируется в печени по трем основным путям: ароматическое гидроксилирование (42%), N-деалкилирование с последующим окислением (41%) и прямое глюкуронирование (17%). Соотношение путей метаболизма пропранолола может существенно различаться в отдельных случаях.

Выявлено 4 основных метаболита: пропранолола глюкуронид, нафтилоксимолочная кислота, глюкуроновая кислота и сложные сульфатные соединения 4-гидроксипропранолола.

Согласно исследованиям in vitro, в метаболизме пропранолола принимают участие изоферменты системы цитохрома Р450, главным образом, изофермент CYP2D6 (ароматическое гидроксилирование), изофермент CYP1A2 (окисление цепей) и, в меньшей степени, изофермент CYP2C19.

У здоровых добровольцев, "быстрых" и "медленных" метаболизаторов изофермента CYP2D6, существенных различий в клиренсе и периоде полувыведения пропранолола не выявлено.

Выведение

Период полувыведения - 3-6 ч., на фоне курсового применения может удлиняться до 12 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в неизмененном виде выводится менее 1%. Не удаляется при гемодиализе.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;

атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени;

синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную (синоатриальную) блокаду);

брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин);

артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);

неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность;

острая сердечная недостаточность;

острый инфаркт миокарда;

кардиогенный шок;

отек легких;

стенокардия Принцметала;

кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);

тяжелые заболевания периферических сосудов (синдром Рейно);

метаболический ацидоз (в т. ч. диабетический кетоацидоз);

бронхиальная астма, склонность к бронхоспастическим реакциям, хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе и в анамнезе);

феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);

спастический колит;

одновременное применение с антипсихотическими средствами (нейролептиками), анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и др.), ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью:

Печеночная и/или почечная недостаточность, гиперфункция щитовидной железы, миа­стения, сердечная недостаточность, феохромоцитома, псориаз, отягощенный аллергологический анамнез, нарушения периферического кровообращения, пожилой возраст, атриовентрикулярная блокада I степени, респираторные заболевания, сахарный диабет.

Антигипертензивный эффект пропранолола усиливается при одновременном применении с диуретиками, резерпином, гидралазином и другими гипотензивными средствами (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, альфа-адреноблокаторы).

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, усиление симптомов вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены пропранолола, возможно развитие "рикошетной" артериальной гипертензии.

Одновременное применение с ИМКК дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

Пропранолол необходимо отменить за несколько дней до прекращения применения клонидина.

Препараты, вызывающие ортостатическую гипотензию (нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, трициклические антидепрессанты, нейролептики, агонисты дофаминовых рецепторов, леводопа, амифостин, баклофен и другие) могут усилить действие бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками), эстрогены (задержка натрия) и ингибиторы МАО.

Циметидин увеличивает биодоступность пропранолола.

Повышает концентрацию лидокаина в плазме крови, снижает клиренс теофиллина. Одновременное применение с производными фенотиазина повышает концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Усиливает действие тиреостатических и утеротонизирующих средств; снижает действие антигистаминных средств.

Повышает вероятность развития тяжелых системных реакций (анафилаксии) на фоне введения аллергенов, используемых для иммунотерапии или для кожных проб.

Амиодарон, верапамил, дилтиазем, бепридил - усиление выраженности отрицательного хроно-, ино- и дромотропного действия пропранолола.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Изменяет эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

Пропранолол снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина).

Антигипертензивный эффект ослабляют глюкокортикостероиды.

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, атриовентрикулярной блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и пропранолола должен составлять не менее 14 дней. Одновременное применение с анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и др.) усиливает антигипертензивное действие бета-адреноблокаторов.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Сульфасалазин увеличивает концентрацию пропранолола в плазме крови (тормозит метаболизм), рифампицин укорачивает период полувыведения.

Принимать препарат внутрь, перед приемом пищи.

При артериальной гипертензии - внутрь, по 40 мг 2 раза в сутки. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта дозу увеличивают с недельным интервалом до 40 мг 3 раза или до 80 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 320 мг.

При стенокардии, нарушениях сердечного ритма - в начальной дозе 20 мг (по 2 таблетки по 10 мг или ½ таблетки по 40 мг) 3 раза в сутки, затем дозу увеличивают с недельным интервалом до 80-120 мг в 2-3 приема. Максимальная суточная доза - 240 мг.

Профилактика повторного инфаркта миокарда - терапию следует начинать между 5-ым и 21-ым днем после перенесенного инфаркта миокарда в дозе 40 мг 4 раза в сутки в течение 2-3 дней, затем в дозе 80 мг 2 раза в сутки.

Дня профилактики приступов мигрени, при эссенциальном треморе, симпатоадреналовых кризах на фоне диэнцефального синдрома - рекомендуется применять в начальной дозе 40 мг 2-3 раза в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 160 мг/сутки с недельным интервалом.

При феохромоцитоме - применять только в комбинации с блокаторами альфа-адренорецепторов. Перед операцией применяют в дозе 60 мг в сутки в течение 3 дней. При неоперабельной злокачественной феохромоцитоме применяют в дозе 30 мг в сутки.

В качестве вспомогательного средства в терапии тиреотоксикоза и тиреотоксического криза - в дозе 10-20 мг 3-4 раза в сутки. При необходимости возможно увеличение дозы до 120-160 мг в сутки в 2-3 приема.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Биодоступность пропранолола может быть увеличена у пациентов с нарушениями функции печени, что может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени начальная доза препарата не должна превышать 20 мг 3 раза в сутки под контролем ЧСС.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек необходимо снизить начальную дозу препарата или увеличить интервал между приемами препарата (возможно увеличение концентрации пропранолола в плазме крови).