Эторикоксиб Тева, таблетки ппо 90мг №7

Действующее вещество: эторикоксиб - 90 мг

Нестероидный противовоспалительный препарат.

Фармакокинетика

Абсорбция

Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%.

При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови — 1 ч после приема препарата.

Средняя геометрическая площадь под кривой (АUC0-24ч) составляла 37,8 мкг.ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах диапазона терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению Сmах на 36% и увеличению ТСmах на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05-5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) У человека составляет около 120 л. Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, <1% дозы выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — образование 6'-гидроксиметил производного, катализируемое ферментами CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo.

Исследования in vitro указывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются только слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% радиоактивности обнаруживалось в моче и 20% — в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Характеристики в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб 60 мг 1 раз в день. Эторикоксиб в дозе 30 мг 1 раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличались от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа — около 50 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика эторикоксиба у пациентов детского возраста (в возрасте <12 лет) не изучалась.

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в день и у подростков с массой тела >60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз в день.

Безопасность и эффективность эторикоксиба у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг 1 раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг 1 раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (при использовании сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех 3 первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при ОА суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг 1 раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг 1 раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью 8 дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг 3 раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг 1 раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день и 90 мг 1 раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг 1 раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали 1 раз в день в течение 3 дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00; Р<0,001) и плацебо (6,84; Р<0,001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 ч (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 ч после приема исследуемых препаратов, составила 40,8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46,7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема препарата.

Безопасность

Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах (MEDAL)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечнососудистых явлений по объединенным данным 3-х рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (сердечно-сосудистых явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг вдень в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических сердечно-сосудистых явлений обнаружено не было.

Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже).

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба.

Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного сердечнососудистого риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Лечение хронической боли в нижней части спины.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть обосновано с учетом общих рисков для каждого конкретного пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения или активное же­лудочно-кишечное кровотечение;

полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующе­го полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кисло­ты или непереносимости других НПВП (в т.ч. в анамнезе);

беременность и период грудного вскармливания;

тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин);

детский возраст до 16 лет;

воспалительные заболевания кишечника;

хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA);

неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели АД стойко превышают 140/90 мм рт.ст.;

подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

подтвержденная гиперкалиемия;

прогрессирующие заболевания почек.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП; пациенты пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;

пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений (такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение);

пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости;

пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нельзя превышать дозу 30 мг 1 раз в день;

пациенты с дегидратацией;

пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, антагонисты ангиотензина II, особенно пожилые;

пациенты с КК <60 мл/мин;

пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими лекарственными препаратами:

антикоагулянты (например, варфарин);

антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);

препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включавших 9295 участников, в т.ч. 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА, получали лечение на протяжении 1 года или дольше).

В клинических исследованиях профиль нежелательных эффектов был сходным у пациентов с ОА или РА, которые принимали эторикоксиб на протяжении 1 года или дольше.

В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в течение 8 дней. Профиль нежелательных эффектов в этом исследовании был в целом таким же, как и в объединенных исследованиях ОА. РА и хронической боли в нижней части спины.

В Программе по оценке безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы, обобщающей данные 3-х активно-контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб (60 или 90 мг) в среднем в течение 18 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологической операции, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб в дозе (90 или 120 мг), профиль нежелательных эффектов в этих исследованиях в целом был сходным с профилем в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

Перечень нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях у пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг с повышением до рекомендуемой дозы в течение 12 недель, в исследованиях Программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение до 7 дней, а также в ходе постмаркетингового применения.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — альвеолярный остит; нечасто — гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительно- сти1,3; редко — ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок1.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки/задержка жидкости; нечасто — снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.

Нарушения психики: нечасто — тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации1; редко — спутанность сознания1, беспокойство1.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — нарушение вкуса, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения, аритмия1; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия1, хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия1, инфаркт миокарда4.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипертензия; нечасто — «приливы», нарушение мозгового кровообращения4, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз1, васкулит1.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм1; нечасто — кашель, одышка, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе; часто — запор, метеоризм, гастрит, изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспеп сия/дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота, изменение перистальтики кишечника, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит1.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT); редко — гепатит1; редко2 — печеночная недостаточность1, желтуха1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экхимоз; нечасто — отечность лица, кожный зуд, кожная сыпь, эритема1, крапивница1; редко2 — синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1, фиксированная лекарственная эритема1.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, декомпенсированная почечная недостаточность/почечная недостаточность1.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения/слабость, гриппоподобный синдром; нечасто — боль в грудной клетке.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение азота мочевины крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты; редко — снижение натрия в крови.

1 Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся по данным клинических исследований, объединенных в зависимости от показания к применению и утвержденной дозы.

2 Частотная категория «редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Краткой Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95% доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания (n=15470).

3 Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».

4 По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активноконтролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин). У пациентов, состояние которых стабилизировано при длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в день сопровождался увеличением примерно на 13% международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. Следовательно, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать показатели МНО протромбинового времени, в особенности в первые несколько дней в начале лечения эторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность возникновения таких взаимодействий у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. В связи с этим, такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести адекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота. В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также с другими НПВП не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», а также раздел «Особые указания»).

Циклоспорин и такролимус. Хотя это взаимодействие с эторикоксибом не изучалось, одновременное применение циклоспорина или такролимуса с каким-либо НПВП может усиливать нефротоксический эффект циклоспорина или такролимуса. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий. НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат. В 2-х исследованиях изучались эффекты эторикоксиба в дозах 60, 90 и 120 мг, применяемого 1 раз в день в течение 7 дней у пациентов, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг по поводу РА. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме (по измерению AUC) или почечный клиренс метотрексата, а в другом исследовании эторикоксиб 120 мг повышал концентрации метотрексата в плазме на 28% и снижал почечный клиренс метотрексата на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует вести адекватное наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб 60 мг, назначавшийся одновременно с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня, увеличивал равновесную AUC0-24h для ЭЭ на 37%. Эторикоксиб 120 мг, назначавшийся с этими пероральными контрацептивами одновременно или с интервалом в 12 ч, увеличивал равновесную AUC0-24h для ЭЭ на 50-60%. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для применения с эторикоксибом. Увеличение экспозиции ЭЭ может повышать частоту развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Назначение эторикоксиба 120 мг с препаратами для ЗГТ, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг, в течение 28 дней, увеличивало среднее значение равновесной AUC0-244 неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17-β-эстрадиола (22%).

Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб 120 мг изменял экспозицию (AUC0-24h) данных эстрогенных компонентов менее чем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащим конъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно. Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях лекарственных взаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. Эторикоксиб 120 мг, назначавшийся 1 раз в день в течение 10 дней здоровым добровольцам, не оказывал влияния на равновесную AUC0-24ч в плазме или выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя Сmах дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сулъфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1, и может повышать концентрации ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получены ограниченные данные о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP

На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP3A4 в печени, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались.

Кетоконазол. Кетоконазол, являющийся мощным ингибитором CYP3A4, при назначении здоровым добровольцам в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 11 дней не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Одновременное назначение эторикоксиба и вориконазола перорально или миконазола в виде перорального геля, сильных ингибиторов CYP3A4 вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба с рифампицином, мощным индуктором ферментов CYP, приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может приводить к рецидиву симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Хотя эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, применение эторикоксиба в дозах, которые превышают рекомендованные для каждого показания, не изучалось и поэтому не рекомендовано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Антациды. Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

таблетки

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Эторикоксиб следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Остеоартрит

Рекомендованная доза составляет 30 мг или 60 мг 1 раз в день.

Ревматоидный артрит

Рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг 1 раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг 1 раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг 1 раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг 1 раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Хроническая боль в нижней части спины

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.

Состояния, сопровождающиеся острой болью

При состояниях, сопровождающихся острой болью, эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендованная доза составляет 120 мг 1 раз в день.

Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций

Рекомендованная доза составляет 90 мг 1 раз в день. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период, ограниченный максимальной продолжительностью 3 дня.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались.

Таким образом:

суточная доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг;

суточная доза при ревматоидном артрите не должна превышать 90 мг;

суточная доза при анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;

суточная доза при хронической боли в нижней области спины не должна превышать 60 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 недель;

суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 8 дней;

суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг; с ограничением максимально 3 дня.

Так как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других лекарственных препаратов, при применении препарата у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Независимо от показания к применению пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) независимо от показания к применению не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в день.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, так как клинический опыт у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика», а также разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с КК >30 мл/мин не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба у пациентов с КК <30 мл/мин противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).

По рецепту