Розулип Плюс, капсулы 20мг+10мг №30

Одна капсула 20 мг/10 мг содержит:

активные вещества:

розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка),

эзетимиба 10мг,

вспомогательные вещества:

целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный),

кремния диоксид коллоидный безводный,

магния стеарат,

повидон,

натрия кроскармеллоза,

маннитол,

натрия лаурилсульфат,

гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП.

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил метаболит и лактоновые метаболиты.

N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически неактивны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. П

ериод полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Аналогично другим ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.

Расовая принадлежность: Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.

Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью: У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью. Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью.

Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении нгибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Пациенты детского возраста. Параметры фармакокинетики розувастатина у пациентов детского возраста 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией охарактеризованы не полностью. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина у 18 детей показало, что воздействие розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходно с таковым у взрослых. Кроме того, результаты исследования показывают, что значительных отклонений от дозозависимости не ожидается.

Эзетимиб

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида - эзетимиба глюкуронид. Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99.7% и 88–92%. Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

Особые группы пациентов

Возраст и пол пациентов: У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью: После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( КК ≤30 мл/мин), среднее значение AUC увеличивалось в 1.5 раза по сравнению со здоровыми участниками. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется. В этом исследовании у одного пациента (перенесшего трансплантацию почки, получавшего различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз.

Пациенты с печеночной недостаточностью: После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше чем у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми участниками. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты детского возраста. Всасывание и метаболизм эзетимиба являются сходными у детей, подростков (10–18 лет) и у взрослых. На основании данных для общего содержания эзетимиба можно сделать вывод об отсутствии различий в фармакокинетике между взрослыми и подростками. Данные фармакокинетики для детей младше 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в дополнение к гиполипидемической диете):

при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином;

в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

овышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или к вспомогательным веществам;

активные заболевания печени, в т.ч. при стойком повышении сывороточных трансаминаз неясного генеза или при любом повышении активности сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН;

тяжелые нарушения функции почек (КК 30 мл/мин);

миопатия;

одновременное применение циклоспорина;

беременность;

период лактации (грудного вскармливания);

женщины детородного возраста, не использующие средства контрацепции;

Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза, в т.ч.:

тяжелое нарушение функции почек (КК 60 мл/мин);

гипотиреоз;

наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;

пациенты восточноазиатского происхождения;

одновременный прием фибратов.

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены розувастатина из-за неблагоприятных явлений составила менее 4%.

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель 2396 пациентов принимали эзетимиб 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11 308 – в комбинации со статином и 185 – в комбинации с фенофибратом. Неблагоприятные реакции обычно были преходящими и небольшой тяжести. Общая частота побочных эффектов была сходной в группах эзетимиба и плацебо. Частота отмены приема из-за неблагоприятных явлений была сопоставимой в группах эзетимиба и плацебо.

По имеющимся данным, 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба в клинических исследованиях. Согласно опубликованным данным, к неблагоприятным явлениям, связанным с применением указанной комбинации препаратов у пациентов с гиперхолестеринемией, относятся повышение трансаминаз печени, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Известно, что и розувастатин, и эзетимиб способны вызывать данные неблагоприятные явления. Однако нельзя исключить и фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Со стороны мочевыделительной системы:

у пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. Изменение протеинурии с "–/следы" исходно до "++" и более отмечалось у 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме в дозах доз 10 мг и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме в дозе 40 мг. При приеме в дозе 20 мг отмечалось некоторое увеличение протеинурии степени "+" при исходном уровне протеинурии "–/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. При анализе данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, была отмечена гематурия;

по данным клинических исследований частота данного явления низкая.

Со стороны костно-мышечной системы:

у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах >20 мг, отмечалось действие на скелетную мускулатуру, например, миалгия, миопатия (в т.ч. миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) и почек выше при приеме 40 мг розувастатина.

При применении некоторых статинов возможны следующие неблагоприятные явления:

нарушение половой функции;

в исключительных случаях – интерстициальные заболевания легких.

Со стороны лабораторных показателей:

в контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб+статин, и 0.4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0.2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0.1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0.1%), принимавших эзетимиб+статин, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Розувастатин:

в 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки или повышенной активности чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Эзетимиб:

в исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Данное исследование не подходило для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Срок годности

3 года.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует удалять в соответствии с местными требованиями.

Влияние на скелетную мускулатуру

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О случаях рабдомиолиза в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза.

Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на печень

В контролируемых исследованиях при совместном применении эзетимиба и статина отмечалось последовательное повышение трансаминаз (≥3 раза выше ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки в 3 раза выше ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз), отмеченных в пострегистрационном периоде, является более высокой при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не установлены, поэтому применение препарата Розулип® Плюс у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия является симптомом острого или прогрессирующего заболевания почек . Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при пострегистрационном применении выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, получающими розувастатин в дозе 40 мг.

Определение активности КФК

Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

почечная недостаточность;

гипотиреоз;

наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

злоупотребление алкоголем;

возраст >70 лет;

ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;

одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).

Во время лечения

Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов.

Не рекомендуется комбинация розувастатина с фузидовой кислотой:

при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в т.ч. с летальным исходом.

Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Расовая принадлежность пациентов

В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс.

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтам или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Розулип® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Данные доклинических исследований

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500–2000 раз больше AUC для активных метаболитов).

Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.

Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Розувастатин: на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении – гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность:

при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.

Эзетимиб:

исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.

капсулы

Рекомендованная суточная доза - 1 капсула внутрь, независимо от приема пищи. Розулип- Плюс не предназначен в качестве первой линии гиполипидемической терапии. Розулип- Плюс следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.

Симптомы:

данных о передозировке розувастатина не имеется. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного приема внутрь эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не сопровождались развитием неблагоприятных явлений. Наблюдавшиеся неблагоприятные явления не были серьезными.

Лечение:

в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

По рецепту